陈嘉莹 教授
复旦大学附属肿瘤医院
头颈外科副主任医师
研究领域：头颈部肿瘤的外科治疗、
局部晚期及复发转移性甲状腺癌的多学科治疗
上海抗癌协会甲状腺专业委员会青年委员
上海抗癌协会黑色素瘤专业委员会青年委员
作为研究者负责多个国际国内多中心临床试验
参编论著2部
Q1:请您谈谈目前局部晚期分化型甲状腺癌（DTC）的治疗策略？目前新辅助治疗在DTC中的临床应用和研究现状如何？
嵇庆海教授
DTC是甲状腺癌中最常见的病理类型，占所有甲状腺癌的95%以上[3]。外科手术是DTC首选的治疗方式，接受根治性切除的DTC患者，其十年生存率可达90%以上[4]。大部分甲状腺癌患者预后良好，多数病例接受规范治疗均能够取得较为理想的治疗效果。正因如此，甲状腺癌的“两头”更受到关注，分别是甲状腺早期微小癌和局部晚期或晚期甲状腺癌，对于这两类患者应该采取怎样的治疗策略如今仍未有定论。
局部晚期DTC会侵犯颈部重要器官或组织，如喉返神经、气管、食道、喉、颈部大血管、上纵隔或皮肤肌肉，能否完整切除是影响肿瘤局部控制率、生存时间及生存质量的一个重要因素。这类患者能否接受手术治疗，一定程度上取决于外科医生对疾病的认识和手术经验。一部分患者接受手术是以牺牲某个甚至多个器官功能为代价的，可能增加术后并发症、降低患者的远期生活质量；而一部分患者可能难以通过直接手术达到完整切除。对于这些患者，新辅助治疗或能实现肿瘤退缩，从而争取手术机会，或是将器官功能损伤的风险降低，提高DTC患者的预后及生活质量。
从临床实践来看，甲状腺癌新辅助治疗的需求确实存在。但相较于其他实体肿瘤，先期的DTC新辅助治疗的探索并不顺利，开展临床研究的药物也相对有限。由于DTC对化疗药物不敏感，既往应用化疗进行新辅助治疗的研究未取得理想结局。
TKI药物的出现为新辅助治疗带来了新的希望，前期一些小样本的研究证实TKI药物能够使原发肿瘤退缩，提高患者的R0/1切除率，但目前甲状腺癌新辅助治疗还并未有远期生存的数据。尽管难以获得无病生存期（DFS）或总生存期（OS）数据，但局部控制率在甲状腺癌新辅助治疗领域也同样具有重要意义。甲状腺癌不同于其他肿瘤，晚期患者的死因主要以局部症状为主，包括窒息、大出血、溃烂感染等，因此提高局部获益对延长患者生存有着积极意义。
Q2:本研究采用索凡替尼联合特瑞普利单抗在局部晚期DTC患者中进行新辅助治疗研究，这是基于怎样的考量？
陈嘉莹教授
索凡替尼是我国自主研发的靶向VEGFR家族、FGFR1和CSF-1R的小分子TKI，在一项由嵇庆海教授牵头的多中心II期临床试验中，索凡替尼在局部晚期或转移性DTC患者中显示了良好的疗效和安全性[5]。并且在这项研究中，我们发现索凡替尼对肿瘤原发灶有较好的缩瘤作用。在此基础上，我们期望进一步探索索凡替尼在DTC新辅助治疗中的价值。
靶免联合治疗在多个肿瘤领域取得了令人惊喜的疗效，相比免疫单药，抗血管TKI药物的加入实现了抗肿瘤活性的增强，在DTC治疗中能否重现靶免联合“1+1>2”的效果令人期待。特瑞普利单抗的应用相对广泛，已获批鼻咽癌，食管癌、非小细胞肺癌等多个适应证。综合多方面因素，我们选择应用索凡替尼联合特瑞普利单抗作为本临床研究的方案。
值得一提的是，这是首个评估靶向治疗联合PD-1/L1单抗在局部晚期DTC新辅助治疗中有效性和安全性的临床试验，是应用中国原研药物开展先于国外学者的原创研究。
嵇庆海教授
这项DTC新辅助治疗研究有很多的“开创性”的东西，首先就是研究人群如何选择。目前对于“不可切除或临界可切除局部晚期DTC”没有公认的定义，我们在这项研究中进行了明确，符合新辅助治疗指征的局部晚期DTC应该定义为：1）病变广泛、侵及多个器官的DTC：原发灶或区域转移性淋巴结侵犯气管、食管等邻近器官或包绕颈部大血管；2）基于影像学评估预计无法直接R0/1切除的DTC。为此，我们中心发表了“基于CT评估局晚期甲状腺肿瘤的外侵情况和可切除性”的相关文章，这可以为今后的研究提供参考。
新辅助治疗的时长也十分重要，该研究中DTC新辅助治疗的疗程为4-8个周期，与既往研究中的疗程一致，需要注意的是新辅助治疗要根据规范选择疗程，过长或过短的治疗都会影响治疗效果。此外，在治疗期间需定期评估，对后续的治疗和改善患者预后具有重要作用。
局部晚期甲状腺癌的研究并非是一个学科单打独斗就能够完成的，复旦大学附属肿瘤医院有着完善的多学科诊疗（MDT）机制，在我们这项临床研究的开展中发挥了重要作用。由头颈外科、肿瘤内科、核医学科、放疗科等学科组成的MDT团队，每一位成员在评估病情、制定治疗方案时都发挥了各自优势，以实现最佳的临床决策。在这其中，MDT成员们也能够从彼此身上学到更多知识，帮助团队每一位成员共同进步。
Q3:能否请您介绍一下本项研究的主要结果？
陈嘉莹教授
本研究纳入了10例经组织学或细胞学证实的局部晚期DTC患者，患者年龄范围为28-76岁，其中8例女性。8例患者在入组时T分期为IVb期，在治疗史方面，7例患者曾进行过手术，4例患者有放射性碘治疗史。所有患者均未接受过化疗或外照射放疗。
从本研究的结果来看，整体ORR为60%，DCR为100%，中位TTR为83天，符合研究预期。经过新辅助治疗后，9例患者进行了手术，均达到R0或R1切除，R0/1切除率达到90%[6]。
在安全性方面，患者对联合治疗的耐受性良好，常见的不良事件主要包括总胆红素升高（50%）、高血压（50%）、直接胆红素升高（40%）、蛋白尿（40%）等。随着新辅助治疗完成，大部分患者AE趋于平缓。
Q4:据了解，基于此方案的机制探索和基础研究也已在进行中，您认为该方案在局部晚期DTC的新辅助治疗中有哪些优势和特点？
陈嘉莹教授
此项研究显示了索凡替尼联合特瑞普利单抗用于局部晚期DTC新辅助治疗的有效性与安全性。入组的10名患者在应用索凡替尼加特瑞普利单抗后有9名出现了肿瘤退缩，4-8疗程的平均缩瘤为32%，这也为后续的手术治疗创造了条件。从安全性数据来看，本研究中索凡替尼联合特瑞普利单抗并未明显增加不良反应，并且大部分患者的不良反应在新辅助治疗完成后趋于缓解。不仅如此，全部入组患者均完成了至少4个周期的联合治疗，这可能意味着大部分患者对索凡替尼加特瑞普利单抗的新辅助治疗具有较好的耐受性。
特别值得注意的是，该项研究中索凡替尼联合特瑞普利单抗的ORR高于单独使用索凡替尼或免疫治疗的ORR。这可能与索凡替尼对CSF-1R的选择性抑制作用有关，CSF-1R信号通路的激活可以增加肿瘤相关巨噬细胞（TAM）和髓源性抑制细胞（MDSCs）的数量，从而促进肿瘤免疫逃逸[7]。此外，索凡替尼对VEGFR具有抑制作用，而肿瘤细胞释放的VEGF可以激活VEGFR信号通路，上调T细胞上PD-1的表达并引起肿瘤免疫耐受[8]。另一方面，相比更为晚期的放射性碘难治性DTC人群，符合新辅助治疗标准的患者发生远处转移的比例较小，整体的肿瘤负荷更小一点，这可能也是本研究ORR优于既往研究的原因之一。
Q5:本研究结果将对局部晚期DTC的临床治疗策略产生怎样的影响？您认为未来还有哪些可持续探索的研究方向？
陈嘉莹教授
对于新辅助治疗后接受手术的患者，根据R0、R1切除的方式，淋巴结转移情况等进行综合评估，判断患者的复发风险，对于高危复发患者，在手术治疗后可考虑接受额外的外放射治疗及辅助的靶向/免疫治疗，从而降低患者的复发率。在未来的临床试验中，我们计划开展面向更广泛甲状腺癌患者（DTC，MTC，ATC）的临床研究，探索索凡替尼联合PD-1抑制剂在新辅助治疗中的价值，并期望进一步观察在高危复发患者中应用索凡替尼维持治疗的效果，从而为这部分患者探索更有效的术后辅助治疗方案。
局晚期甲状腺癌的概念尚未形成共识，对于DTC可手术的指征需要严格控制。近期，我们中心发表了一篇文章，该研究通过CT影像学评估肿瘤侵犯喉返神经、气管、食道、动脉、静脉、软组织及喉的情况，建立评分系统，以期为局部晚期甲状腺癌的手术评估提供科学依据[9]。规范的评估系统也有助于未来甲状腺癌新辅助治疗的探索，为患者提供更精准的新辅助治疗策略。
嵇庆海教授
我们的研究初步探索了使用靶免联合治疗对局部晚期DTC进行新辅助治疗的有效性和安全性，为局部晚期DTC的治疗方案选择提供思路。在这一研究基础上，未来可以进一步针对新辅助治疗后能够进行手术切除的患者探索术后辅助治疗方案（包括治疗方案和治疗周期），从而能令患者获得更长的生存获益。新辅助治疗还具有药物筛选的价值，能够为术后辅助治疗提供药物敏感信息，有助于制定更为精准的治疗策略。
甲状腺癌精准治疗的发展需要探索更多驱动基因，并开发相应的靶向治疗药物。BRAF突变、RAS突变、RET/PTC重排是甲状腺癌常见的基因突变，但在临床上，我们会遇到一些“三阴性”甲状腺癌患者（单基因突变、多基因突变及融合突变均为阴性），这类患者的疾病进展反而更快。这些“三阴性”甲状腺癌患者并非真的不存在驱动基因，只是现有的诊断技术尚未能发现，甲状腺癌分子遗传学研究的进展将会在未来继续推动靶向治疗的发展。
最后，我再次呼吁有条件的中心尽可能参与合作国际国内多中心临床研究，因为多中心临床研究能充分利用我国病例资源的优势，为中国患者获得更好的治疗而努力！
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参考文献：
[1] R Zheng, S Zhang, H Zeng, et al. Cancer incidence and mortality in China, 2016. Journal of the National Cancer Center, 2022, 02: 002.
[2] Li Y, Wang J, Ma X, et al. A review of neoadjuvant chemoradiotherapy for locally advanced rectal cancer. Int J Biol Sci. 2016; 12: 1022–1031.
[3] 《CSCO分化型甲状腺癌诊疗指南2022》
[4] Ahmaddy F, Burgard C, Beyer L, et al. 18F-FDG-PET/CT in Patients with Advanced, Radioiodine Refractory Thyroid Cancer Treated with Lenvatinib. Cancers (Basel). 2021;13(2):317.
[5] Chen J, Ji Q, Bai C, et al. Surufatinib in Chinese Patients with Locally Advanced or Metastatic Differentiated Thyroid Cancer and Medullary Thyroid Cancer: A Multicenter, Open-Label, Phase II Trial. Thyroid. 2020;30(9):1245-1253.
[6] Chen JY, Huang NS, Wei WJ, , et al. The Efficacy and Safety of Surufatinib Combined with Anti PD-1 Antibody Toripalimab in Neoadjuvant Treatment of Locally Advanced Differentiated Thyroid Cancer: A Phase II Study. Ann Surg Oncol. 2023 Aug 5.
[7] Zhou J, Ni J, Cheng M, et al. Preclinical evaluation of sulfatinib, a novel angio-immuno kinase inhibitor targeting VEGFR, FGFR-1 and CSF-1R kinases. AACR Abstract. 2017;77.
[8] Voron T, Colussi O, Marcheteau E, et al. VEGF-A modulates expression of inhibitory checkpoints on CD8+ T cells in tumors. J Exp Med. 2015; 212: 139–148.
[9] Huang NS, Li Q, Gao XY, et al. Using a CT-based scale to evaluate disease extension and the resectability of locally advanced thyroid cancer. Eur Radiol. 2023 Jul 13.
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